Растительное соединение помогло уменьшить отек суставов и повреждение хряща у крыс с экспериментальным артритом. Ученые выяснили, что вещество под названием «обакулактон» действует на белок, участвующий в обмене жирных кислот, и запускает его разрушение внутри клетки. Эти изменения сопровождались ослаблением воспалительной реакции. Как обмен жиров связан с повреждением суставов и почему до применения вещества у людей еще далеко — в материале «Известий».

Одна из важных зон воспаления — синовиальная оболочка, выстилающая сустав изнутри. В ней взаимодействуют иммунные клетки и клетки самой ткани, поддерживающие патологический процесс.

Новая работа посвящена обменным механизмам, которые могут участвовать в таком взаимодействии. Ученых интересовало, можно ли ослабить воспаление, изменив работу белка, регулирующего обмен жирных кислот.

Обакулактон (obakulactone, OL) — природное соединение из группы тетрациклических тритерпеноидов. Его выделяют из растительного сырья Phellodendri cortex — коры, используемой в традиционной китайской медицине.

Авторы изучали не только внешние проявления артрита. Они сопоставляли состояние тканей, активность иммунных клеток и изменения обмена веществ, чтобы установить возможный механизм действия соединения.

Для эксперимента использовали крыс, у которых воспаление суставов вызывали полным адъювантом Фрейнда. Такая модель воспроизводит отдельные особенности воспалительного поражения суставов и позволяет проверять потенциальные противоартритные вещества.

После формирования модели животных распределили по группам. В каждой лечебной группе было по восемь крыс. Обакулактон вводили ежедневно на протяжении 21 дня в трех дозах — 50, 100 и 200 мг на 1 кг массы тела. Отдельно исследовали группу, получавшую метотрексат — препарат, применяемый при ревматоидном артрите.

У животных, получавших обакулактон, отек суставов был менее выражен. Анализ тканей показал уменьшение повреждений хряща и синовиальной оболочки. Авторы также обнаружили менее выраженные патологические изменения в тимусе и селезенке — органах, участвующих в работе иммунной системы.

Снижались уровни ряда воспалительных молекул, включая интерлейкины IL-1β, IL-6, IL-17 и фактор некроза опухоли TNF-α. Эти вещества помогают клеткам обмениваться сигналами, но при длительной избыточной активности способны поддерживать воспаление.

Изменялись и другие лабораторные показатели, в том числе С-реактивный белок и ревматоидный фактор. Однако результаты измерений у животных сами по себе не определяют, насколько эффективным соединение окажется при заболевании человека.

В суставных тканях уменьшалось количество Т-лимфоцитов и макрофагов, выявляемых по использованным авторами маркерам. Эти клетки необходимы для иммунной защиты, но могут участвовать и в хроническом воспалительном процессе.

Обакулактон также изменял показатели состояния макрофагов. Результаты указывали на сдвиг от более выраженной провоспалительной активности к состоянию, связанному с ослаблением воспаления. Кроме того, соединение ограничивало образование Th17-клеток из CD4-положительных Т-лимфоцитов. Th17-клетки участвуют в иммунных реакциях, связанных с аутоиммунным воспалением.

В совокупности изменения показывали, что действие вещества затрагивает несколько звеньев экспериментального процесса. Следующий вопрос состоял в том, какая молекулярная мишень связывает эти эффекты между собой.

Жирные кислоты нужны не только для хранения энергии. Они входят в состав клеточных мембран и участвуют в образовании молекул, регулирующих воспалительные реакции. Ученые использовали несколько методов, чтобы сопоставить изменения белков и небольших молекул. Метаболомный анализ помог оценить обменные сдвиги, протеомный — изменения белкового состава, а масс-спектрометрическая визуализация — распределение веществ в тканях.

При экспериментальном артрите обнаружили нарушения процессов, связанных с ненасыщенными жирными кислотами. После введения обакулактона часть этих изменений становилась менее выраженной.

В частности, результаты затрагивали обмен арахидоновой, линолевой и альфа-линоленовой кислот. Арахидоновая кислота служит исходным материалом для образования ряда сигнальных веществ, участвующих в воспалении.

Основной мишенью обакулактона исследователи определили ACOT1 — фермент, участвующий в обмене жирных кислот. Несколько лабораторных методов подтвердили физическое взаимодействие соединения с этим белком. Но действие не ограничивалось связыванием. Обакулактон способствовал разрушению ACOT1 через убиквитин-протеасомную систему.

Это один из механизмов контроля белков внутри клетки. К белку присоединяются молекулярные метки — убиквитин, после чего он направляется на расщепление в протеасому. В эксперименте обакулактон усиливал такой процесс для ACOT1.

Снижение количества ACOT1 сопровождалось уменьшением уровня другого фермента — SCD1, связанного с образованием некоторых ненасыщенных жирных кислот. Одновременно ослабевала активность сигнальных путей JAK–STAT и PI3K–AKT, влияющих на воспаление, рост и выживание клеток. Дополнительные эксперименты с изменением работы ACOT1 и использованием молекулярных ингибиторов поддержали его участие в наблюдаемых эффектах.

Исследование остается доклиническим: результаты получены на животных и в клеточных экспериментах. В нем не проверяли эффективность обакулактона у пациентов с ревматоидным артритом.

Предстоит выяснить, можно ли добиться нужного воздействия в организме человека, какие дозы и способы введения будут приемлемыми и какова безопасность длительного применения. Проверка на протяжении 21 дня не отвечает на вопросы, возникающие при лечении хронического заболевания.

При этом ревматоидный артрит уже требует своевременной терапии. По информации ВОЗ, ранняя диагностика и лечение помогают уменьшать симптомы, замедлять прогрессирование и предотвращать инвалидность. У части пациентов удается достичь ремиссии.

Главный результат работы — выявление связи между определенной молекулярной мишенью, обменом жирных кислот и воспалением суставных тканей. Он дает направление для дальнейших исследований, но пока не означает появления готового лечения.