Клетки протоковой аденокарциномы поджелудочной железы могут изменяться по мере развития заболевания, формируя внутри одной опухоли группы с разными свойствами. Такая неоднородность помогает объяснить устойчивость к терапии и способность рака распространяться. К этим выводам пришли исследователи Калифорнийского университета в Сан-Диего и Нью-Йоркского университета, изучившие активность генов почти в полумиллионе отдельных клеток. Почему клетки одной опухоли по-разному реагируют на лечение, какую роль играет ген MYC и как новые данные могут помочь в поиске терапии — в материале «Известий».

Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы, или PDAC, относится к наиболее агрессивным онкологическим заболеваниям. По данным, приведенным в сообщении университета, более 85% пациентов с этой формой рака умирают в течение пяти лет после постановки диагноза.

Одна из сложностей лечения связана с тем, что опухоль неоднородна. В ней сосуществуют клоны — группы раковых клеток со сходными генетическими характеристиками. При этом свойства разных клонов могут существенно отличаться: одни приобретают устойчивость к терапии, другие — способность быстрее распространяться.

«Наша работа показывает, что внутри одной опухоли разные клоны эволюционируют параллельно, приобретая разные свойства и по-разному взаимодействуя с иммунным и стромальным окружением», — заявила директор онкологического центра Moores Калифорнийского университета в Сан-Диего, соавтор исследования Дайан Симеоне.

Под стромальным окружением понимают поддерживающие ткани и клетки вокруг опухоли. Вместе с иммунными клетками они образуют ее микроокружение. Исследователей интересовало, как различия между клонами связаны не только с поведением самого рака, но и с его взаимодействием с этим окружением.

По словам Симеоне, такая неоднородность — одна из причин, по которым заболевание трудно лечить. Даже внутри одной опухоли могут одновременно развиваться несколько групп клеток, имеющих разные возможности для сохранения и дальнейшего роста.

Ученые изучили активность генов в 443 451 отдельной клетке из 62 опухолевых образцов, полученных от нескольких десятков пациентов. Такой подход позволил рассмотреть различия, которые труднее обнаружить при совместном анализе большого количества клеток.

При изучении образца целиком исследователи получают обобщенную картину активности генов. Однако за нею могут скрываться отдельные клеточные группы с существенно разными характеристиками. Анализ единичных клеток помогает разделить эти группы и сопоставить их свойства.

В сообщении Нью-Йоркского университета уточняется, что у шести пациентов образцы получили до и после химиотерапии. Это дало возможность сравнить состав опухоли на разных этапах лечения. Там же говорится, что в отдельных опухолях выявляли от двух до 11 клонов. В результате исследователи обнаружили выраженные различия между клеточными популяциями. Их вывод состоит в том, что изменения генетических характеристик опухоли связаны с ее эволюцией, устойчивостью к воздействию препаратов и метастазированием.

При этом почти полмиллиона изученных клеток не следует путать с количеством пациентов. Большой объем клеточных данных позволяет подробно описать опухолевую неоднородность, но сам по себе не доказывает эффективность какого-либо лечения.

В исследованиях протоковой аденокарциномы обычно выделяют два основных молекулярных подтипа: классический и базальный. Классический считается менее агрессивным, базальный — более агрессивным. Новая работа посвящена в том числе тому, как клетки могут переходить между этими состояниями.

Анализ показал, что генетические изменения внутри опухоли позволяют ее клеткам менять свои свойства. Поэтому разделение на два подтипа не всегда описывает всю сложность заболевания: в одной опухоли могут присутствовать разные клеточные группы, которые продолжают развиваться.

Для понимания устойчивости к терапии это существенно. Если разные клоны обладают неодинаковыми свойствами, результат воздействия на одну группу клеток не обязательно характеризует реакцию всей опухоли. Именно поэтому авторы рассматривают ее эволюцию как важную часть поиска новых подходов к лечению.

Одним из ключевых результатов стало выявление повышенной активности MYC в агрессивных базальных популяциях опухолевых клеток. Этот ген уже известен как один из факторов, участвующих в развитии рака поджелудочной железы.

В дополнительных экспериментах ученые блокировали активность MYC. После этого клетки приобретали признаки менее агрессивного классического состояния. Одновременно исследователи наблюдали увеличение присутствия иммунных клеток, что потенциально может сделать опухоль более уязвимой для иммунного ответа.

Таким образом, MYC привлек внимание сразу по двум причинам: его активность связана с агрессивными свойствами раковых клеток, а ее подавление сопровождалось изменениями их состояния и иммунного окружения.

Еще одно направление работы связано с механизмами, которые помогают опухоли избегать иммунного ответа. В университетском сообщении среди них выделены TIGIT и PD-1 — молекулы, участвующие в регулировании активности иммунной системы.

Авторы связывают обнаруженные различия в этих механизмах с особенностями опухолевых клонов. По их предположению, такие особенности могут частично объяснять, почему иммунотерапия, направленная на PD-1, редко оказывается эффективной при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы.

Этот вывод следует рассматривать как возможное объяснение, требующее дальнейшей проверки. Он не устанавливает единственную причину слабого ответа на иммунотерапию и не доказывает, что воздействие на TIGIT будет эффективным для всех пациентов. Более общий результат работы заключается в том, что разные клоны неодинаково взаимодействуют с иммунным окружением. Поэтому для изучения заболевания важно учитывать не только характеристики раковых клеток, но и процессы, происходящие вокруг них.

Исследование предлагает более подробный взгляд на протоковую аденокарциному: ее развитие связано с изменениями отдельных клеточных групп, переходами между молекулярными состояниями и взаимодействием с микроокружением.

Такой подход может помочь точнее определять потенциальные мишени терапии. При этом разработчикам лечения предстоит учитывать, что разные группы клеток внутри одной опухоли способны развиваться в разных направлениях.

«Когда разные клоны внутри одной опухоли эволюционируют в разных направлениях, у опухоли появляется несколько возможностей избежать лечения. Понимание этой эволюции — ключ к разработке терапии, способной опережать развитие болезни», — отметила Симеоне.

Новая работа не представляет готовую схему лечения. Ее значение — в выявлении механизмов, которые можно проверить в дальнейших исследованиях. В частности, экспериментальные результаты дают основание подробнее изучать воздействие на MYC и связанные с TIGIT иммунные процессы.

Для пациентов решающим будет следующий этап: подтверждение того, что влияние на эти механизмы помогает контролировать заболевание и улучшает результаты лечения. Пока ученые получили более детальную картину того, как меняется опухоль и почему ее клеточное разнообразие затрудняет терапию.