Просмотр новости
Найдите то, что Вас интересует
Спутники
РН
SpaceX
Роскосмос
NASA
Preclinical study of pharmacokinetics and toxicokinetics of innovative peptide drug metilin
Дата публикации: 16-10-2026 07:41:51
Relevance. Chronic heart failure (CHF) is one of the leading causes of cardiovascular mortality in Russia and abroad. Objective. To investigate the pharmacokinetic and toxicokinetic properties of a formulation of metilin, developed for the treatment of CHF.Materials and methods. Peptide metilin (H-(NαMe)Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Nle-Pro-Phe-OH) was obtained by automated solid-phase synthesis using Fmoc-methodology. The drug was purified by high-performance liquid chromatography (HPLC), and its chemical structure was characterized using 1H-NMR spectroscopy and ESI-MC mass spectrometry. Metilin concentration in rabbit plasma was determined using high-performance liquid chromatography with tandem mass-selective detection (HPLC MS/MS).Results. A pharmacokinetic study showed that metilin is characterized by a short residence time in the body (half-life 5.13±2.9 min, mean residence time 6.86±3.86 min) and a low volume of distribution (2.70±1.07 L/kg). When assessing the linearity of the concentration/dose response, higher values were noted for 1 mg/kg than for 5 mg/kg and 10 mg/kg, which is likely due to saturation of metilin binding to transport proteins. With repeated administration for 30 days, a statistically significant increase in AUC and a change in the elimination pattern were observed, indicating metilin accumulation in tissues; however, no significant toxic effects or physiological abnormalities in the condition of the animals were noted.Conclusion. The study's results demonstrate rapid elimination and predictable dose-dependent accumulation of metilin during long-term administration, indirectly confirming its favorable toxicokinetic profile. Based on these data, phase I clinical trials of the drug can be planned.
Основное содержимое страницы с новостью.
А. Л. Куликов,
М. В. Сидорова,
О. И. Писаренко,
И. М. Студнева,
В. В. Гуреев,
Е. В. Авдеева,
О. М. Веселова,
Л. И. Серебрякова,
М. Е. Палькеева,
А. С. Молокоедов,
Д. В. Авдеев
https://doi.org/10.37489/2587-7836-2026-3-106-116
EDN: DWNGNL
Аннотация
Актуальность. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) — одна из основных причин смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в РФ и зарубежных странах.
Цель. Изучение фармакокинетических и токсикокинетических свойств лекарственной формы препарата метилин, разработанного для лечения ХСН.
Материалы и методы. Пептид метилин (H-(NαMe)Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Nle-Pro-Phe-OH) получен путём автоматического твёрдофазного синтеза с использованием Fmoc-методологии. Очистка препарата проведена методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), химическая структура охарактеризована с помощью 1Н-ЯМР-спектроскопии и ESI-MC масс-спектрометрии. Концентрацию метилина в плазме кроликов определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-селективным детектированием (ВЭЖХ МС/МС).
Результаты. Исследование фармакокинетики показало, что метилин характеризуется коротким временем пребывания в организме (период полувыведения 5,13±2,9 мин, среднее время пребывания 6,86±3,86 мин) и низким объёмом распределения (2,70±1,07 л/кг). При оценке линейности отклика «концентрация/доза» для 1 мг/кг отмечены более высокие значения, чем для 5 мг/кг и 10 мг/кг, что, вероятно, связанно с насыщением связывания метилина с транспортными белками. При многократном введении в течение 30 дней наблюдалось статистически значимое увеличение AUC и изменение в характере элиминации, указывающее на кумуляцию метилина в тканях, однако значимых токсических эффектов и физиологических отклонений в состоянии животных не отмечалось.
Заключение. Результаты работы демонстрируют быструю элиминацию и предсказуемую, дозозависимую кумуляцию метилина при длительном введении, что косвенно подтверждает благоприятный токсикокинетический профиль. Основываясь на полученных данных, можно планировать I фазу клинических испытаний препарата.
Об авторах
НИИ Фармакологии живых систем ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»
Россия
Куликов Александр Леонидович — к. б. н., н. с.
Белгород
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии имени академика Е.И. Чазова»
Россия
Сидорова Мария Владимировна — к. х. н., в. н. с. лаборатории синтеза пептидов
Москва
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии имени академика Е.И. Чазова»
Россия
Писаренко Олег Иванович — д. б. н., г. н. с. лаборатории метаболизма сердца
Москва
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии имени академика Е.И. Чазова»
Россия
Студнева Ирина Михайловна — к. б. н., в. н. с. лаборатории метаболизма сердца
Москва
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии имени академика Е.И. Чазова»
Россия
Гуреев Владимир Владимирович — д. м. н., профессор, г. н. с. лаборатории лекарственной токсикологии
Москва
ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет»
Россия
Авдеева Елена Владимировна — д. б. н., профессор кафедры «Нормальная физиология»
Курск
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии имени академика Е.И. Чазова»
Россия
Веселова Оксана Михайловна — к. б. н., с. н. с. лаборатории метаболизма сердца
Москва
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии имени академика Е.И. Чазова»
Россия
Серебрякова Лариса Ивановна — к. б. н., в. н. с. лаборатории метаболизма сердца
Москва
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии имени академика Е.И. Чазова»
Россия
Палькеева Марина Евгеньевна — к. х. н., с. н. с. лаборатории синтеза пептидов
Москва
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии имени академика Е.И. Чазова»
Россия
Молокоедов Александр Сергеевич — к. х. н., в. н. с. лаборатории синтеза пептидов
Москва
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии имени академика Е.И. Чазова»
Россия
Авдеев Дмитрий Викторович — к. х. н., м. н. с. лаборатории синтеза пептидов
Москва
Список литературы
1. Драпкина О.М., Бойцов С.А., Омельяновский В.В., и др. Социально-экономический ущерб, обусловленный хронической сердечной недостаточностью, в Российской Федерации. Российский кардиологический журнал. 2021;26(6):4490. doi: 10.15829/1560-4071-2021-4490.
2. Pisarenko OI, Shulzhenko VS, Studneva IM, et al. Signaling pathways of a structural analogue of apelin-12 involved in myocardial protection against ischemia/reperfusion injury. Peptides. 2015 Nov;73:67-76. doi: 10.1016/j.peptides.2015.09.001.
3. Sidorova M, Studneva I, Bushuev V, et al. [MeArg1, NLe10]-apelin-12: Optimization of solid-phase synthesis and evaluation of biological properties in vitro and in vivo. Peptides. 2020 Jul;129:170320. doi: 10.1016/j.peptides.2020.170320.
4. Pisarenko O, Shulzhenko V, Studneva I, et al. Structural apelin analogues: mitochondrial ROS inhibition and cardiometabolic protection in myocardial ischaemia reperfusion injury. Br J Pharmacol. 2015 Jun;172(12):2933-45. doi: 10.1111/bph.13038.
5. Федеральный закон от 12.04.2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (с изменениями и дополнениями).
6. Решение Совета ЕЭК №81 «Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств» от 03.11.2016 г.
7. Knorr R, Trzeciak A, Bannwarth W, Gillessen D. New coupling reagents in peptide chemistry. Tetrahedron Letters. 1989:30(15);1927-1930. doi: 10.1016/S0040-4039(00)99616-3.
8. Guide for the care and use of laboratory animals. The National Academy press. – Washington, D.C. 2011
9. Grubb's Test for Detecting Outliers. URL: http://graphpad.com/quickcalcs/GrubbsExplain.cfm
10. Лекарственные средства для медицинского применения — Доклинические токсикологические и фармакокинетические исследования безопасности (ГОСТ 56702 2015 (утвержден 11.11.2015).
Для цитирования:
Куликов А.Л., Сидорова М.В., Писаренко О.И., Студнева И.М., Гуреев В.В., Авдеева Е.В., Веселова О.М., Серебрякова Л.И., Палькеева М.Е., Молокоедов А.С., Авдеев Д.В. Исследование фармакокинетики и токсикокинетики структурного аналога апелина-12 на кроликах. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2026;(3):106-116. https://doi.org/10.37489/2587-7836-2026-3-106-116. EDN: DWNGNL
For citation:Kulikov A.L., Sidorova M.V., Pisarenko O.I., Studneva I.M., Gureev V.V., Avdeeva E.V., Veselova O.M., Serebryakova L.I., Palkeeva M.E., Molokoedov A.S., Avdeev D.V. Preclinical study of pharmacokinetics and toxicokinetics of innovative peptide drug metilin. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2026;(3):106-116. (In Russ.) https://doi.org/10.37489/2587-7836-2026-3-106-116. EDN: DWNGNL
Просмотров: 90
Схожие новости
Классификация: Наука. Схожих патентов: 0. Схожих новостей: 10. Тональность: 0. Информативность: 10.22. Источник: www.pharmacokinetica.ru.