Un meccanismo di infezione mai osservato prima, una particolare struttura molecolare a forma di quadrato e una strategia che permette al patogeno di aggirare le difese immunitarie. Sono gli elementi al centro di una nuova e importante scoperta scientifica sul virus Andes, uno degli hantavirus più pericolosi per l’uomo, capace di trasmettersi anche da persona a persona e di provocare una malattia respiratoria potenzialmente letale. Uno studio pubblicato sulla prestigiosa rivista scientifica Nature ha chiarito come il virus riesca a riconoscere e ad agganciarsi a una specifica proteina presente sulla superficie delle cellule umane, avviando così il processo infettivo. Una scoperta che potrebbe rappresentare un passaggio fondamentale per la progettazione di nuovi farmaci antivirali, in un ambito nel quale attualmente mancano vaccini e trattamenti approvati. La ricerca è stata condotta da un gruppo internazionale di scienziati dell’Albert Einstein College of Medicine di New York, in collaborazione con l’Institut Pasteur di Parigi e la Lsu Health Shreveport in Louisiana. Attraverso sofisticate tecniche di microscopia crioelettronica, gli studiosi sono riusciti a osservare nel dettaglio uno dei momenti più importanti dell’infezione: il primo contatto tra il virus Andes e il suo bersaglio sulla cellula umana.

La rilevanza della scoperta emerge anche alla luce dell’epidemia che ha coinvolto la Mv Hondius, una nave da crociera battente bandiera olandese, protagonista di un’emergenza sanitaria internazionale nell’Oceano Atlantico. Era l’inizio di maggio quando è scattato l’alert internazionale per la presenza a bordo di un possibile focolaio di Hantavirus. L’allarme ha dato avvio a un lungo periodo di sorveglianza sanitaria e quarantene, protrattosi per circa 60 giorni. Il bilancio definitivo dell’epidemia è stato di 13 casi e 3 decessi. Il responsabile del contagio è stato identificato nel virus Andes, un raro ceppo di hantavirus caratterizzato da una proprietà particolarmente preoccupante: la possibilità di trasmettersi direttamente tra esseri umani, generalmente in presenza di contatti stretti e prolungati. L’episodio ha riportato l’attenzione internazionale sui rischi sanitari associati a questo patogeno e, soprattutto, sulla necessità di sviluppare strumenti terapeutici efficaci. Proprio la mancanza di vaccini e trattamenti approvati contro il virus Andes rappresenta una delle principali difficoltà nella gestione delle infezioni.

Gli hantavirus costituiscono una vasta famiglia di virus trasmessi principalmente dai roditori. Nell’uomo possono provocare malattie gravi e, in alcuni casi, fatali. Tra queste figura la sindrome polmonare da hantavirus, una patologia respiratoria che può evolvere rapidamente fino all’insufficienza respiratoria. La principale modalità di trasmissione all’uomo è rappresentata dall’inalazione di particelle virali disperse nell’aria, provenienti dall’urina, dalle feci o dalla saliva di roditori infetti. L’esposizione a questi materiali contaminati può determinare l’ingresso del patogeno nell’organismo e l’avvio dell’infezione. Tra gli oltre 20 hantavirus conosciuti per la loro capacità di provocare malattie nell’uomo, Andes presenta una caratteristica che lo distingue dagli altri: è l’unico noto per essere in grado di trasmettersi da persona a persona, generalmente attraverso rapporti di contatto ravvicinato e prolungato. Questa peculiarità rende particolarmente importante comprendere il funzionamento delle strutture molecolari attraverso le quali il virus riconosce le cellule umane. Bloccare il meccanismo di ingresso potrebbe infatti impedire al patogeno di avviare il proprio ciclo di replicazione.

La nuova ricerca approfondisce un risultato raggiunto in precedenza dallo stesso gruppo di studiosi. Gli scienziati avevano già dimostrato che, per infettare una cellula umana, il virus Andes deve utilizzare una specifica proteina spike presente sulla propria superficie, capace di interagire con un recettore cellulare denominato Pcdh1. Quest’ultimo è una proteina situata sulla superficie delle cellule umane e svolge il ruolo di punto di aggancio del virus. L’interazione tra spike e Pcdh1 consente al patogeno di penetrare nella cellula, dove può successivamente moltiplicarsi. Nonostante l’identificazione del recettore, rimaneva però irrisolto un interrogativo fondamentale: in che modo la proteina spike del virus Andes riesce a riconoscere e catturare Pcdh1? A spiegare l’importanza del risultato è Kartik Chandran, coautore corrispondente dello studio e docente di microbiologia e immunologia dell’Albert Einstein College of Medicine. “Otto anni fa – racconta il coautore corrispondente e docente di microbiologia e immunologia dell’Einstein, Kartik Chandran – abbiamo scoperto che il virus Andes infetta le cellule umane utilizzando una particolare proteina sulla superficie cellulare, un recettore, ma non riuscivamo a capire esattamente come il virus la riconoscesse. Il nostro ultimo lavoro risolve questo enigma: riveliamo un nuovo modo in cui un virus può catturare il suo recettore durante l’infezione e suggeriamo anche come possiamo contrastarlo con terapie mirate a sfruttare la conseguente vulnerabilità virale”.

Uno degli aspetti più sorprendenti emersi dallo studio riguarda la particolare architettura della proteina spike utilizzata dal virus Andes per infettare le cellule umane. La maggior parte dei virus sfrutta strutture proteiche organizzate in modo differente. Un esempio è il Sars-CoV-2, il coronavirus responsabile del Covid-19, la cui proteina spike è costituita da tre unità proteiche identiche che si associano formando una struttura triangolare. Ognuna di queste unità presenta una regione specifica, denominata dominio di legame al recettore (Rbd), che permette di riconoscere e agganciare il recettore Ace2 sulla superficie della cellula umana. Il virus Andes utilizza invece una soluzione strutturale profondamente diversa. La sua proteina spike è composta da quattro unità proteiche identiche, unite tra loro in una configurazione che assume la forma di un quadrato. La differenza non riguarda soltanto l’aspetto geometrico. Nel caso del Sars-CoV-2, ciascuna unità della spike possiede una regione capace di legarsi al recettore cellulare. Nel virus Andes, invece, una singola unità proteica non è sufficiente per riconoscere Pcdh1. Per catturare il recettore è necessaria l’intera struttura quadrata, con tutte e quattro le componenti correttamente assemblate. Si tratta di un meccanismo di riconoscimento molecolare insolito, che ha richiesto specifiche soluzioni sperimentali per essere osservato e compreso.

Per ricostruire il funzionamento del sistema di aggancio, il gruppo internazionale ha utilizzato la microscopia crioelettronica, una tecnica avanzata che permette di studiare l’organizzazione tridimensionale delle strutture biologiche a livello molecolare. Una delle difficoltà principali consisteva nel mantenere intatta la proteina spike del virus Andes durante gli esperimenti in provetta. La sua particolare configurazione quadrata rendeva infatti necessario preservare l’organizzazione delle quattro unità proteiche per osservare il meccanismo di interazione con il recettore. Gli scienziati hanno superato l’ostacolo attraverso un approccio innovativo, utilizzando un’impalcatura molecolare progettata con l’intelligenza artificiale. Questa soluzione ha consentito di stabilizzare la proteina spike nella sua configurazione completa, rendendo possibile l’analisi strutturale. Pablo Guardado-Calvo, vice direttore del Dipartimento di Virologia e responsabile dell’unità di Biologia strutturale delle malattie infettive dell’Institut Pasteur, descrive così il momento decisivo dell’esperimento: “il modo migliore per dimostrare l’esistenza di un uccello raro è fotografarlo”, commenta Pablo Guardado-Calvo, vice direttore del Dipartimento di Virologia e responsabile dell’unità di Biologia strutturale delle malattie infettive all’Institut Pasteur. “Quando abbiamo combinato questa proteina spike ingegnerizzata del virus Andes con Pcdh1 e l’abbiamo osservata al microscopio, abbiamo capito di avere tra le mani qualcosa di speciale”. L’osservazione ha rivelato un dettaglio fondamentale: una singola molecola del recettore Pcdh1 si inserisce nel cuore della proteina spike quadrata, raggiungendo un profondo solco situato nella regione centrale della struttura. Questa sorta di tasca molecolare costituisce il punto nel quale avviene il riconoscimento tra il virus e la cellula umana. L’analisi ha permesso di identificare anche caratteristiche specifiche delle interazioni tra le due proteine, informazioni fondamentali per lo sviluppo di molecole capaci di interrompere il processo infettivo.

La scoperta della tasca centrale della proteina spike ha consentito agli scienziati di chiarire anche un secondo aspetto del comportamento del virus Andes: la sua capacità di limitare l’azione degli anticorpi che potrebbero impedirgli di infettare le cellule. La struttura individuata presenta infatti caratteristiche geometriche particolari. Il recettore Pcdh1 possiede una conformazione sufficientemente lunga e sottile da raggiungere il fondo della cavità proteica. Gli anticorpi, al contrario, sono generalmente troppo voluminosi per penetrare con la stessa profondità. Questa differenza consente alla proteina spike di accogliere il recettore necessario all’infezione, ostacolando contemporaneamente l’accesso di una parte delle difese immunitarie. Rohit Jangra, assistant professor di microbiologia e immunologia alla Lsu Health Shreveport, sottolinea il significato della scoperta: “la profondità di questa tasca contribuisce anche a spiegare come il virus limiti l’accesso degli anticorpi – interviene Rohit Jangra, assistant professor di microbiologia e immunologia alla Lsu Health Shreveport – Ciò che colpisce è proprio questo: come la stessa tasca possa ospitare il recettore pur limitando l’accesso degli anticorpi. La forma lunga e sottile permette a Pcdh1 di raggiungere le profondità della cellula, ma la maggior parte degli anticorpi è troppo voluminosa per seguirlo”. La forma e la profondità della cavità molecolare rappresentano quindi due elementi centrali del sistema utilizzato dal virus. La stessa struttura che permette l’ingresso del recettore può contribuire a proteggerne le regioni più profonde dall’intervento degli anticorpi.

Per comprendere meglio questo fenomeno, gli studiosi hanno esaminato diversi anticorpi isolati da pazienti umani affetti da hantavirus. Si trattava di anticorpi che, in precedenti esperimenti, avevano dimostrato di poter bloccare l’interazione tra la proteina spike del virus Andes e il recettore Pcdh1. L’analisi strutturale ha mostrato che alcuni di questi anticorpi riescono effettivamente a legarsi in prossimità dell’ingresso della tasca molecolare, impedendo al recettore cellulare di accedervi. Tuttavia, gli stessi anticorpi non sono in grado di raggiungere le regioni più profonde della cavità, dove invece può arrivare Pcdh1. La differenza determina una particolare condizione che il virus può sfruttare attraverso modificazioni della propria struttura. Secondo i ricercatori, infatti, il virus Andes può sviluppare mutazioni che ostacolano il riconoscimento da parte degli anticorpi, senza compromettere la capacità della proteina spike di legarsi al recettore umano. Un sistema che permette al patogeno di conservare il meccanismo essenziale per l’infezione e, nello stesso tempo, di ridurre l’efficacia di determinate risposte anticorpali. Chandran descrive questa strategia attraverso un’immagine particolarmente significativa: “questo suggerisce un meccanismo ingegnoso con cui il virus Andes può eludere gli anticorpi che bloccano il recettore – conclude Chandran – Il virus muta in modo che gli anticorpi non possano distruggerlo, ma questi cambiamenti non influenzano la sua capacità di legarsi al recettore: una sorta di sistema di identificazione molecolare ‘amico o nemico'”.

Il meccanismo di evasione immunitaria identificato dagli scienziati presenta anche una possibile vulnerabilità terapeutica. Ed è proprio su questa caratteristica che il gruppo di ricerca intende concentrare i prossimi sviluppi. Gli anticorpi umani possiedono una struttura molecolare che ne limita la possibilità di raggiungere le parti più profonde della tasca presente nella spike del virus Andes. La progettazione di farmaci, però, non deve necessariamente rispettare gli stessi vincoli strutturali. Gli scienziati possono infatti sviluppare molecole artificiali lunghe e sottili, progettate per penetrare nella cavità utilizzata dal recettore Pcdh1 e interferire direttamente con il meccanismo di aggancio. L’obiettivo è sfruttare la conformazione della tasca per impedire al virus di catturare il recettore cellulare, bloccando uno dei passaggi fondamentali necessari all’avvio dell’infezione. Le informazioni ottenute attraverso la microscopia crioelettronica e l’analisi delle interazioni molecolari forniscono un modello strutturale sul quale impostare la progettazione mirata di nuovi antivirali. Si tratta di una prospettiva di ricerca particolarmente importante, considerando l’assenza di vaccini e trattamenti approvati per il virus Andes. La scoperta individua un possibile bersaglio farmacologico, ma lo sviluppo di terapie efficaci richiederà ulteriori attività di ricerca.

Le implicazioni dello studio potrebbero estendersi oltre il virus Andes. Gli scienziati ritengono infatti che le caratteristiche molecolari individuate possano essere utili anche per affrontare altri patogeni appartenenti alla stessa famiglia. Tra questi figura il virus Sin Nombre, uno stretto parente del virus Andes presente negli Stati Uniti e in Canada, anch’esso associato a gravi infezioni da hantavirus. Comprendere le modalità con cui questi virus interagiscono con i recettori cellulari potrebbe consentire di individuare strategie di protezione capaci di agire su bersagli molecolari condivisi o strettamente correlati. Il risultato rappresenta quindi un avanzamento sia nella conoscenza della biologia strutturale degli hantavirus, sia nell’identificazione di possibili obiettivi per lo sviluppo di nuovi strumenti terapeutici. A sottolineare la portata della ricerca è ancora Pablo Guardado-Calvo, che evidenzia il valore del quadro molecolare emerso dallo studio: “questo lavoro – chiosa Guardado-Calvo -crea un quadro unificato dell’interazione hantavirus-recettore che potrebbe aiutarci a concepire e scoprire nuove strategie protettive efficaci contro questi patogeni ad alto rischio”. La sfida scientifica si concentra adesso sulla possibilità di trasformare la conoscenza della struttura quadrata della proteina spike e della sua tasca centrale in strumenti capaci di impedire l’ingresso del virus nelle cellule umane. Un percorso che parte dall’identificazione di un meccanismo molecolare finora sconosciuto e apre nuove prospettive nella ricerca di terapie contro il virus Andes e gli altri hantavirus ad alto rischio.