A kutatóknak egy vadonatúj génszerkesztő eljárás segítségével sikerült feltárniuk, hogy a rendellenes kromoszómák milyen gének révén segítik a daganatok növekedését. A felfedezés során 81 olyan, korábban nem ismert, tumornövekedést serkentő gént azonosítottak, amelyek az egyik legagresszívebb emlőráktípus kialakulásáért felelnek, ez pedig teljesen új utakat nyithat a jövőbeli célzott terápiák előtt.

Egy torontói kutatócsoport a bazális típusú emlőrákra (BLBC) fókuszálva egy olyan új génszerkesztő eszközt fejlesztett ki, amellyel most először tudták nagy léptékben feltérképezni a betegség legagresszívebb és legnehezebben kezelhető formájának genetikai mozgatórugóit. A Nature tudományos folyóiratban publikált tanulmányt Dr. Daniel Schramek, a Sinai Health kutatási igazgatóhelyettese és a Lunenfeld-Tanenbaum Kutatóintézet (LTRI) vezető kutatója, valamint Dr. Khalid Al-Zahrani, a Torontói Egyetem oktatója vezette.

A pusztító kromoszómakáosz

A bazális típusú emlőrák (BLBC) aránytalanul nagy mértékben érinti a fiatalabb, színes bőrű nőket. A betegség legfőbb ismertetőjegye az úgynevezett kromoszómaátrendeződés, amelynek során a kromoszómák hatalmas régiói vesznek el a sejtekből, vagy éppen ellenkezőleg, sokszorozódnak meg. A daganatokat gyakran nagymértékű kromoszómaszám-változások is jellemzik, ezt a jelenséget aneuploidiának nevezik. Bár ez a fajta „kromoszómakáosz” az egészséges sejtek számára pusztító, a rákos sejtek számára olyan előnyöket biztosíthat, amelyek elősegítik a daganat növekedését.

Mivel minden egyes érintett kromoszómarégió gének százait hordozza magában, eddig szinte lehetetlen volt megállapítani, hogy pontosan mely gének felelősek a betegség súlyosságáért, ami óriási gátat szabott az új kezelések kifejlesztésének. A bazális típusú emlőrákok többsége a köznyelvben ismert tripla negatív emlőrákok közé tartozik. Ez az elnevezés arra utal, hogy a daganatokból hiányzik az a három kulcsfontosságú receptor, amelyekre az onkológusok a többi emlőrákformánál a célzott kezeléseket alapozzák, így a betegek számára alig marad precíziós terápiás lehetőség – hívja fel a figyelmet a EurekAlert.

„Számos, kiterjedten kutatott emlőráktípus esetében az ötéves túlélési arány ma már 95 százalék körül mozog. A legtöbb ember azért éli túl, mert képesek voltunk azonosítani a rákot hajtó géneket” – magyarázza Dr. Schramek. „Ennél az egyetlen alcsoportnál azonban eddig fogalmunk sem volt arról, mi a rák valódi mozgatórugója, ezért a betegek kilátásai itt a legrosszabbak.”

Színre lép a CRISPR-KOALA

Hogy feltérképezzék a betegség teljes genetikai hátterét, a csapat a CRISPR génszerkesztési technológia korábbi, egereken végzett kísérleteire épített. Ez a rendszer ugyan lehetővé teszi több ezer gén egyidejű, funkcionális tesztelését egyetlen állatban, de volt egy hatalmas korlátja: a géneket csak kiütni (kikapcsolni) tudta, aktiválni nem.

Ezt a technológiai akadályt ugrotta meg Dr. Al-Zahrani, aki kifejlesztette a CRISPR-KOALA (Knockout and Activation Linked Assay) névre keresztelt eszközt. Az újítás lényege, hogy egyetlen egéren belül képes egyszerre géneket kikapcsolni és másokat aktiválni. Ez lehetővé tette a kutatók számára, hogy szisztematikusan teszteljék, mi történik, ha az egyes gének hiányoznak, vagy éppen kópiaszámuk megnő a kromoszómaátrendeződések következtében.

A kutatók ezzel az eszközzel több mint 3700 olyan gént vizsgáltak meg, amelyek a BLBC-ben gyakran megváltoznak. Mindezek eredményeként 81 olyan, korábban a bazális típusú emlőrák kialakulásában nem ismert szerepet játszó – úgynevezett driver, azaz a daganat növekedését meghatározó – gént azonosítottak, amelyek 90 százaléka a hagyományos, szervezeten kívüli (in vitro) sejttenyészetes kísérletek során teljesen rejtve maradt.

„Azért nem találtuk meg ezeket a meghatározó géneket korábban, mert in vitro (laboratóriumi) sejttenyésztési modellekkel dolgoztunk – mutatott rá Dr. Schramek. – Most, hogy ezt a rákot közvetlenül egy élő (in vivo) rendszerben tudjuk tanulmányozni, olyan biológiai bonyolultságokat is megfigyelhetünk, amelyek csak egy valódi tumor környezetében mutatkoznak meg.”

A túlélés mesterei

Az azonosított gének közül egyértelműen a PLGRKT nevű gén emelkedett ki mint a bazális típusú emlőrák egyik legerősebb mozgatórugója. Ez a gén segíti a rákos sejteket abban, hogy a daganat oxigénhiányos belsejében is életben maradjanak, méghozzá azzal, hogy egy másik anyagcsere-folyamatra támaszkodnak az energiatermelés során. A kutatók megállapították, hogy ez az alkalmazkodóképesség aktívan segíti a daganat növekedését, ami a PLGRKT-gént a jövőbeli célzott terápiák egyik legfontosabb jelöltjévé teszi.

„Ez a munka a számítógépes elemzést, a biotechnológiai fejlesztést és a funkcionális genomikai kísérleteket ötvözte az egér- és emberi emlőrákmodellek széles skáláján” – foglalta össze Dr. Al-Zahrani. A kutatók szerint a most felfedezett 81 gén és a vadonatúj technológia végre valódi esélyt ad arra, hogy a jövőben új célzott, precíziós terápiák fejlesztését tegyék lehetővé a legmakacsabb emlőráktípusok ellen.

(Borítókép: Képünk illusztráció! Fotó: Bevan Goldswain / Getty Images)